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免疫系统竟会引起DNA突变,导致癌症发生
来源: 【募格首译】 阅读次数: 【】 发布日期:【2015-08-28】

图片描述:Bogdan Fedeles(图右,MIT生物工程部门的一位助理研究员)正在与John Essigmann教授一起检查一个DNA模型。图片来源:Jose-Luis Olivares/MIT
 
很早以前,慢性感染就与癌症联系在一起了。这些慢性感染是由疾病或者暴露于危险化学品造成的。但是这个过程发生的机制还一直不清楚。如今,MIT的研究者发现了慢性感染导致癌症的准确机制,他们致力于研究经过改良的作用靶点来预防肿瘤的形成。
 
近期发表的一篇论文揭示了免疫系统使用的化学介质是如何抵抗感染,同时又引起DNA突变而导致癌症。MIT生物工程部的助理研究员Bogdan Fedeles表示,多至五分之一的癌症被认为是由于感染导致或促成的,包括间皮细胞瘤,一种由于长期暴露于石棉引起感染而导致的肺癌,结肠癌,以及有炎症性肠病史的人群患有的疾病。
 
先天的免疫反应
 
炎症反应是人类具备的一种能够侵入病原体或潜在有害刺激物的先天反应。免疫系统通过释放一些用来中和入侵者的反应分子对其实施攻击,包括过氧化氢、一氧化氮和次氯酸。然而这些化学分子也会对炎症部位造成伤害。Fedeles解释道:“外来病原体唤醒了免疫反应来试图击退细菌。但是在这个过程中,它也伤害了一些正常细胞。”
 
MIT生物工程学的教授发现,在DNA中被称作5-氯胞苷(5CIC)的结构存在损伤或损坏。5-氯胞苷(5CIC)存在于被病原体螺旋杆菌感染后的小鼠炎症组织中。这种受损的结构是由于正常DNA碱基胞嘧啶被破坏而产生的,罪魁祸首则是免疫系统生成的活性分子次氯酸(家用漂白剂的主要成分)。


图片描述:研究者揭露了一种慢性炎症导致癌症的方式。上面第一张图显示了正常的DNA碱基配对,胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)。在第二张图中,通过红色背景表示炎症反应,破坏了碱基对。一个氯原子(Cl)连接到了胞嘧啶上,引起胞嘧啶结构改造,被称为5-氯胞苷。在第三张图中,结构障碍的胞嘧啶能够与腺嘌呤(A)配对。在第四张图中,之前与腺嘌呤配对的结构由C变成了胸腺嘧啶(T)。因此,5-氯胞苷的形成致使DNA结构由C:G突变成了T:A。图片来源:Jose-Luis Olivares/MIT
 
MIT生物工程部门的化学教授们认为,损伤5CIC在这个组织中出现的水平相当高。Essigmann说:“他们发现这种DNA损伤非常持久,这也意味着我们没有一种修复系统能够将它们清除掉。在我们的研究领域中,如果这种如此持久的损伤同时能导致突变的话,那么就会成为一种可以导致癌症的损伤。”
 
研究人员对一个正在生长的胃肠道肿瘤进行DNA测序后,发现了两种突变类型:胞嘧啶变为胸腺嘧啶,以及腺嘌呤变为了鸟嘌呤。由于5CIC没有作为一种潜在的致癌诱变剂被研究过,所以研究者决定进一步研究这种损伤,来揭示这个发现是否确实会导致突变。
 
通过使用一种在Essigmann实验室研发的技术,研究者将首次把5CIC植入到一种病毒基因组中。它们可以在细胞内进行病毒复制。据Essigmann说,研究者发现,与腺嘌呤进行配对相比,5CIC替代胞嘧啶的概率在5%左右,这代表一种与疾病相关的突变频率。
 
受损的DNA
 
发现表明,当被感染靶定时,免疫系统会向次氯酸发动猛攻,损坏周围健康组织DNA中的胞嘧啶。损坏导致一些胞嘧变成了5CIC。

图片描述:Bogdan Fedeles举着5-氯胞苷的模型。5-氯胞苷是一种发生在炎症组织中的突变的DNA损伤,能够解释慢性炎症和癌症之间的联系。图片来源:Jose-Luis Olivares/MIT
 
此外,研究者假设,次氯酸同时损伤了核算储库中的胞嘧啶。储库中的核算可以作为DNA的一部分进行细胞复制。Essigmann解释道:“所以在染色体DNA中首先形成5CIC,然后在核算储库中形成。这也意味着储库中的核算自身就是突变的。这能够最好的解释James Fox和他的同事在胃肠癌方面所取得的成就。”
 
为了确认5CIC是从人类DNA突变而来的,研究者复制出了含有多种不同聚合酶损伤的基因组,这种酶组装成了DNA,包括人类聚合酶。Fedeles说:“在所有的情况中我们都发现5CIC是突变得到的,并且在细胞中得到了相同的突变。这使得我们相信,这个现象可以在含有大量5CIC的人类细胞中发生。”
 
更重要的是,5CIC的C到T的突变特性在癌症肿瘤中是极其普遍的,在超过50%的突变“签名”或DNA突变形态中都有出现。Fedeles说:“我们认为在由炎症诱发的DNA损伤环境中,许多C到T的突变都可能是由于5CIC引起的,很可能与其他类型的突变有关,是这些突变签名的一部分。”
 
里弗赛德市加州大学(University of California)化学系的Yinsheng Wang认为,这篇论文提出了慢性炎症和癌症生长之间新颖的机制关系。Wang说:“将生物化学、遗传和结构生物学方法结合起来,研究者发现在DNA 复制期间,5-氯胞苷从本质上编码错误了,并且这也导致了C到T突变的频率大幅升高。这种突变常常在人类癌症中可以观察到。”
 
Fedele补充道:“对患有炎症性肠病患者的组织样本进行研究可以发现大量的5CIC。通过将其与他团队发现的突变5CIC进行对比,研究者预测损伤的累积将提高细胞的突变速率直到30倍。”研究者们目前正计划进一步研究来证实他们的预测。(募格首译,F Ma)
 
原文网址:http://medicalxpress.com/news/2015-08-immune-cancerous-dna-mutations-infection.html
 
相关文献:"Intrinsic mutagenic properties of 5-chlorocytosine: A mechanistic connection between chronic inflammation and cancer." PNAS 2015 ; published ahead of print August 4, 2015, DOI: 10.1073/pnas.1507709112
 
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